Използваме "бисквитки" (cookies), за да персонализираме съдържанието и да анализираме трафика си. Повече подробности можете да прочететеТУК

Проблем с Паркинсон на възрастен човек

  • 909
  • 4
  •   1
Отговори
  • Мнения: 1
Здравейте. Свекър ми е с Паркинсон от пет години. След няколко неуспешни ходения по лекари и предписани лекарства, които едва не го доведоха до лудост, свекърва ми се отказа от традиционната медицина и го лекува с алтернативни начини. С помощта на кавча и витамини го поддържа вече пет години. От две седмици свекър ми, обаче, се е сковал и е почти неподвижен. Моля ви, ако знаете хора, които са се подобрили по някакъв начин, да споделите идеи. Извинете, ако вече е пускана такава тема и не съм я видяла.

# 1
  • Мнения: 2 720
С афа водорасли пробвал ли е?

# 2
# 3
  • Мнения: 6 035
Някакво мнение за доц. д-р Иван Димитров невролог във Варна и Сливен?

# 4
  • Мнения: 1
ОРИГИНАЛНО ИЗСЛЕДВАНЕ
13 ЯНУАРИ 2020 Г.
АМБРОКСОЛ ЗА ЛЕЧЕНИЕ НА ПАЦИЕНТИ С ПАРКИНСОНОВА БОЛЕСТ СЪС И БЕЗ ГЕННИ МУТАЦИИ НА ГЛЮКОЦЕРЕБРОЗИДАЗА
Нерандомизирано, неконтролирано изпитване
Стивън Мълин, д -р, MRCP1,2; Лора Смит, магистър1; Катрин Лий, MRes1; и дрGayle D'Souza, MSc3; Д -р Филип Уудгейт3; Джош Елфлайн, магистър3; Jenny Hällqvist, бакалавър4; Д -р Марко Тофоли1; Д -р Адам Стрийтър5; Д -р Джоан Хоскинг5; Д -р Уенди Е. Хейвуд4; Rajeshree Khengar, д -р3; Филип Кембъл, MRCP1; Джейсън Хехир, бакалавър6; Сара Кейбъл, бакалавър1; Доктор Кевин Милс4; Д -р Хенрик Цетерберг, д -р7,8,9,10; Д -р Патриша Лимузен, д -р1; Винченцо Либри, д -р, FRCP3; Д -р Том Фолтини, MRCP1; Антъни Н. В. Шапира, доктор по медицина, DSc, FRCP, FMedSci1
Принадлежности на авторите Информация за статията
JAMA Neurol. 2020; 77 (4): 427-434. doi: 10.1001/jamaneurol.2019.4611
икона на свързани статии
Свързани
Статии

•   

КЛЮЧОВИ ТОЧКИ
Въпрос:   Амброксол преминава ли кръвно-мозъчната бариера и какви са биохимичните промени, свързани с терапията с амброксол при пациенти с болест на Паркинсон със и без генни мутации на глюкоцереброзидаза?
Констатации   В това отворено клинично изпитване на 17 пациенти с болест на Паркинсон, амброксол преминава кръвно-мозъчната бариера и се свързва с ензима β-глюкоцереброзидаза и повишава нивата на протеин на β-глюкоцереброзидаза и нивата на а-синуклеин в цереброспиналната течност със и без генни мутации на глюкоцереброзидаза.
Това означава, че   терапията с амброксол има потенциал за изследване като невропротективно съединение за лечение на пациенти с болест на Паркинсон, както със, така и без генни мутации на глюкоцереброзидаза.

РЕЗЮМЕ
Значение   
Мутациите на глюкоцереброзидазния ген, GBA1 (OMIM 606463 ), са най -важният рисков фактор за болестта на Паркинсон (PD). Проучвания in vitro и in vivo съобщават, че амброксол увеличава ензимната активност на β-глюкоцереброзидаза (GCase) и намалява нивата на α-синуклеин. Тези наблюдения подкрепят потенциалната роля на терапията с амброксол в модифицирането на съответния патогенетичен път при PD.
Цел   
Да се оцени безопасността, поносимостта, проникването в цереброспиналната течност (CSF) и целевото ангажиране на амброксоловата терапия с GCase при пациенти с PD с и без GBA1 мутации.
Интервенции 
 Ескалираща доза перорален амброксол до 1,26 g на ден.
Дизайн, настройка и участници 
Това едноцентрово отворено неконтролирано клинично изпитване е проведено между 11 януари 2017 г. и 25 април 2018 г. в Центъра за експериментална неврология на Leonard Wolfson, специално заведение за клинични изследвания и част от Института по неврология на Университетския колеж в Лондон Лондон, Великобритания. Участниците бяха наети от установени бази данни в Royal Free London Hospital и National Hospital for Neurology and Neurosurgery в Лондон. Двадесет и четири пациенти с умерена PD са оценени за допустимост и 23 са включени в проучването. От тях 18 пациенти са завършили проучването; 1 пациент беше изключен (неуспешна лумбална пункция), а 4 пациенти се отказаха (предимно усложнения, свързани с лумбалната пункция). Всички анализи на данни са извършени от 1 ноември до 14 декември 2018 г.


Основни резултати и мерки   
Първичните резултати след 186 дни бяха откриването на амброксол в CSF и промяна в активността на CSC GCase.
Резултати 
 От 18 -те участници (15 мъже [83,3%]; средна [SD] възраст, 60,2 [9,7] години), които са завършили проучването, 17 (8 с GBA1 мутации и 9 без GBA1 мутации) са включени в първичния анализ. Между дни 0 и 186 се наблюдава 156-ng/mL повишаване на нивото на амброксол в CSF (по-ниска 95% граница на доверие, 129 ng/mL; P  <.001). Активността на CSC GCase намалява с 19% (0.059 nmol/mL на час; 95% CI, –0.115 до –0.002; P  = .04). Терапията с амброксол се понася добре, без сериозни нежелани реакции. Увеличение с 50 pg/mL (13%) в концентрацията на а-синуклеин в CSF (95%CI, 14-87; P  = .01) и увеличение с 88 ng/mol (35%) в нивата на протеина на CSC GCase (95% CI, 40-137;P  = .002). Средните (SD) резултати по част 3 от Унифицираната скала за оценка на болестта на Паркинсон, обхванати от движението, са намалени (т.е. подобрени) с 6,8 (7,1) точки (95% CI, –10,4 до –3,1; P  = 0,001). Тези промени се наблюдават при пациенти с и без GBA1 мутации.
Заключения и значимост   
Резултатите от проучването показват, че терапията с амброксол е била безопасна и се понася добре; Постигнато е проникване в ликвора и целево ангажиране на амброксол и се повишават нивата на а-синуклеин в ликвора. Необходими са плацебо-контролирани клинични изпитвания, за да се провери дали терапията с амброксол е свързана с промени в естествената прогресия на PD.
Пробна регистрация   ClinicalTrials.gov идентификатор: NCT02941822 ; EudraCT идентификатор: 2015-002571-24
ВЪВЕДЕНИЕ
Мутациите в гена на глюкоцереброзидаза, GBA1 (OMIM 606463 ), причиняват автозомно рецесивно разстройство на лизозомно съхранение, болест на Гоше. 1 Тези мутации са най -важният генетичен рисков фактор за болестта на Паркинсон (PD), 2 проявяващи проникване от 10% до 30%. 3 , 4 Те се срещат при 5% до 15% от кавказките пациенти с PD, 25% от ашкенази еврейските пациенти с PD и 1% от индивидите без PD. 5
В GBA1 клетъчни и животински модели се съобщава за повишено натрупване на α-синуклеин и реципрочна връзка между нивата на α-синуклеин и ензимната активност на β-глюкоцереброзидаза (GCase). 6 - 11 Въпреки че активността на GCase е намалена в мозъка на пациенти с PD с и без GBA1 мутации, тя е по -ниска при тези с мутации. 12 Намалената активност на GCase в мозъка е свързана с повишени нива на α-синуклеин. 13 В допълнение, активността на GCase е намалена в цереброспиналната течност (CSF) на пациенти с PD с и без GBA1 мутации в сравнение с контролите. 14Повишената регулация на мозъчната цитозолна/лизозомна GCase активност може да намали нивата на α-синуклеин, медиирайки невропротективен ефект при пациенти с PD както с, така и без GBA1 мутации. 15 - 17
Терапията с амброксол се използва безопасно като линктус за кашлица от 70 -те години на миналия век (обобщение на характеристиките на продукта в eMethods 1 в допълнение 2 ). Основните му странични ефекти са стомашно -чревни смущения и малък риск от анафилаксия. Оценката на високопроизводително съединение показва, че амброксол е довел до рН-зависимо повишаване на активността на GCase. 18
Съобщава се също, че приложението на амброксол повишава активността на GCase и намалява нивата на α-синуклеин in vitro и in vivo. 6 - 11 Амброксол е инхибиторен шаперон, който мобилизира секвестрираната мутантна GCase от ендоплазмения ретикулум чрез свързване и инхибиране на ензимното активно място, предизвиквайки конформационна промяна и улеснявайки транспортирането до лизозомата. 19 , 20 В киселата лизозома се елуира амброксол, което позволява нормалната катализа да се възобнови и да се възстанови лизозомната функция.
Амброксол може да модулира нивата на α-синуклеин чрез няколко механизма. GCase може да има пряка роля в изхвърлянето на α-синуклеинов протеин, 21 , 22 и е показано, че амброксолът повишава експресията на GCase чрез пътя на транскрипционния фактор EB и стимулира лизозомната екзоцитоза. 9 , 23 Алтернативно, GBA1 мутациите могат да прекъснат физиологичното посттранслационно сгъване, предотвратявайки транспортирането на ензима до лизозомата. 19 , 20 , 24 , 25 Това прекъсване изглежда води до секвестрация в ендоплазмения ретикулум и разгънат протеинов отговор, който може да предизвика агрегация на α-синуклеин. 24Доказателствата също така показват, че амброксолът коригира посттранслационното сгъване, смекчавайки разгънатия протеинов отговор. 19
Изследвахме биологичните промени, свързани с терапията с амброксол при хора участници и нейните последици върху биохимичните и клиничните маркери на PD. Първичните крайни точки бяха безопасността и поносимостта на терапията с амброксол, проникването в централната нервна система и промяната в активността на CSC GCase между изходното ниво и 186 дни.
МЕТОДИ
Дизайн на обучението и участници
Извършихме едноцентрово открито неконтролирано клинично изпитване на перорална терапия с амброксол (ескалираща доза до 1,26 g на ден [420 mg 3 пъти на ден]) при пациенти с PD с умерена тежест. Клиничното изпитване е проведено в Центъра за експериментална неврология на Leonard Wolfson, специално заведение за клинични изследвания в Университетския колеж Лондонски институт по неврология на Куин Скуеър от 11 януари 2017 г. до 25 април 2018 г. Ръководен комитет за клинични изпитвания осигурява клиничен надзор. Статистическа подкрепа беше предоставена от Отдела за клинични изпитания на полуострова на Университета в Плимут в Обединеното кралство. Проучването е одобрено от Институционалната съвместна изследователска служба на Университетския колеж в Лондон, Агенцията за регулиране на лекарствата и продуктите за здравеопазване на Обединеното кралство и Комитета по етика за изследване в Лондон-Блумсбъри. Писмено информирано съгласие е получено от всички участници преди започване на процедури, свързани с изследването. Изследването е проведено в съответствие с етичните принципи на Декларацията от Хелзинки26 и Насоките за добра клинична практика. 27 Протоколът на изпитването е наличен в Приложение 1 , а подробно обобщение на учебните посещения е в eTable 1 в Допълнение 2 .
Пациентите са били набирани от установените изследователски бази данни на Националната болница по неврология и неврохирургия и Royal Free London Hospital. Допустимите участници са на възраст от 40 до 80 години, имат идиопатична PD, както е определено от критериите на Queen Square Brain Bank, 28 са оценени като способни да прилагат самостоятелно лекарството за клинично изпитване и са били на етап 3 или по-малко по скалата на Hoehn и Yahr, която класифицира прогресирането на симптомите на PD на 5 етапа (етап 1 показва само едностранно засягане, а етап 5 показва привързани към инвалидни колички или приковани на легло, освен ако не им се помогне). Част от участниците бяха предварително избрани въз основа на техния известен GBA1статус мутация -носител. Основните критерии за изключване включват използването на интервенционален лекарствен продукт през последните 30 дни или излагане на 3 или повече интервенционални лекарствени продукта през последните 12 месеца. Всички участници бяха подложени на потвърдително секвениране на екзони 1 до 11 на гена GBA1 . Пълен списък на критериите за изключване и включване може да се намери в eMethods 2 в Допълнение 2 .
При оценката за влизане в клинично изпитване всеки пациент е подложен на физически и неврологичен преглед, електрокардиограма и вземане на кръвни проби за клинични лабораторни тестове. Жени в детеродна възраст също са преминали тест за бременност. След потвърждаване на допустимостта на пациента, клиничните посещения бяха проведени на изходно ниво, ден 11, ден 93, ден 186 и ден 279, с телефонен контакт на предварително определени интервали (eТаблица 1 в допълнение 2 ). В допълнение към рутинните клинични кръвни тестове, при всяка оценка бяха взети кръвни проби. Изследването на цереброспиналната течност е извършено в началото и 186 дни, с трета незадължителна лумбална пункция (LP) на 279 дни.
186-дневният период на експозиция включва 28 дни увеличаване на дозата, като всяка доза се прилага 3 пъти на ден, както следва: 60 mg (дни 1-7), 120 mg (дни 8-14), 180 mg (дни 15-21) и 300 mg (дни 22-28). Този период на експозиция е последван от 158 дни прилагане на амброксол при 1,26 g на ден (420 mg 3 пъти на ден). Пациентите получават амброксол терапия в 2 партиди, 1 в началото и 1 на 93 дни. Таблетките Ambroxol са дарени от PRO.MED.CS Praha as (Прага, Чехия).
Всички пациенти са приемали допаминергична терапия и в таблица 1 са включени еквиваленти на дозата на леводопа . Пациентите са присъствали на всяко посещение в състояние без лекарство, определено като повече от 8 часа (през нощта) след оттегляне на леводопа или повече от 24 часа след отнемане на леводопа за тези, които приемат агонисти на допамин с модифицирано освобождаване.
Оценките са извършени между 8 Ч и 9 ЧАСА СУТРИНТАот един оценител (SM). Инструментите за измерване включваха (1) Унифицираната скала за оценка на болестта на Паркинсон на Обществото за разстройства на движението (MDS-UPDRS; диапазон от точки, 0-272, с 0, показващи липса на увреждане, и 272, показващи пълна инвалидност), която беше приложена на дни 0, 93, 186, и 279; (2) Когнитивната оценка в Монреал (MoCA; диапазон на оценката, 0-30, с ≥26, показващ нормална когнитивна функция), която се прилага на 0 и 186 дни; (3) Скалата за немоторни симптоми (NMSS; диапазон на оценка, 0-360, като 0 показва, че няма тежест и честота на симптомите и 360 показва висока тежест и честота на симптомите), която се прилага на 0 и 186 дни; и (4) въпросника за немоторни симптоми (NMSQuest; 30 елемента, оценяващи наличието на немоторни симптоми,
Празните блистерни опаковки от амброксол се събират на 93 и 186 дни, за да се оцени придържането на участниците към лечението. Записват се всички нежелани събития (НЕ), биохимични резултати (еТаблица 2 в допълнение 2 ) и измервания на кръвното налягане, сърдечната честота и теглото.
Резултати
Първичните резултати, всички оценени на 186 дни, бяха промяна в нивата на амброксол в ликвора и промяна в активността на CSF GCase. Предварително дефинираните вторични резултати, всички оценени на 186 дни, бяха безопасността и поносимостта на амброксол в изследваната популация (измерена чрез честотата и тежестта на нежеланите реакции и анормалните находки при клиничните прегледи, кръвните тестове или електрокардиограмите), промяната в кръвните левкоцити Активността на GCase, промяната в нивата на CSC GCase протеин, нивата на общия глюкозилцерамид на CSF, нивата на CSF и серумния α-синуклеин и нивата на CSF и серумния тау. Ние също записахме резултатите от оценките на MoCA, NMSS и NMSQuest, които бяха проведени на изходно ниво и 186 дни.
Събиране на проби, анализи и статистика
Цереброспиналната течност се събира преди 10 ЧАСА СУТРИНТА от участниците, след като те са гладували през нощта. Пробите се замразяват при - 80 ° C в рамките на 60 минути след събиране в случай на CSF и в рамките на 90 минути след събиране в случай на левкоцитни пелети. Пробите се размразяват непосредствено преди извършването на анализите. Всички анализи на цереброспинална течност за GCase бяха извършени в рамките на 7 и 14 дни след събирането на пробите. Анализите на левкоцитната GCase се извършват между 7 и 28 дни от вземането на проби.
Подробности за биохимичните анализи са дадени в еМетоди 3 и 4 в допълнение 2 .
Статистическите анализи следват предварително определен план за статистически анализ, написан от статистиците от клиничните изпитвания (AHVS и J. Hosking). В резултат на непредвидени обстоятелства, статистикът, посочен в първоначалния протокол, не беше на разположение за извършване на окончателния анализ. Следователно, ревизиран план за статистически анализ (eMethods 5 в допълнение 2 ) беше изготвен преди анализ на данните и приключване на проучването. Всички анализи на данни бяха извършени с помощта на софтуер Stata, версия 14.2 (StataCorp LLC). Разпределението на резултатите беше оценено чрез проверка на начертаните данни (eфигури 1, 2 и 3 в допълнение 2 ). За първичния анализ бяха представени 95% ДИ заедно с резултатите от двустранно tтест (праг на значимост на P  <.05) на промяната в активността на CSC GCase. Резултатите от по-ниския CI и едностранно t (праг на значимост на P <.05), които бяха представени за промяната в нивата на амброксол в CSF, отразяват факта, че промяната е ограничена по -ниско от 0 поради очакваните 0 концентрации в началото. За да се регистрира като промяна, се изисква концентрациите на амброксол да са по -големи от границата на изследване за откриване от 0,5 ng/mL на 186 дни. Проведен е и описателен анализ, който корелира промяната (коефициент на Пирсън) в нивата на амброксол и промяната в активността на CSF GCase. Промените във вторичните резултати между изходното ниво и 186 дни бяха представени с 95% ДИ. Всички анализи на данни са извършени от 1 ноември до 14 декември 2018 г.
Резултати
Общо 24 пациенти с умерена PD са оценени за допустимост на проучването. От тях 23 пациенти са влезли в амброксола в проучването за модификация на болестта на Паркинсон. Общо 18 пациенти (15 мъже [83,3%]; средна [SD] възраст, 60,2 [9,7] години) са завършили проучването. Един пациент беше изключен след неуспешни опити за LP, извършени от 2 опитни оператора. Двама пациенти се оттеглиха, защото изпитваха главоболие след LP и преди началото на лечението с амброксол. Един участник се оттегли в ден 1 след началото на лечението, като се позова на високия брой таблетки амброксол (21 таблетки на ден), а 1 се оттегли на 93 ден след началото на лечението, като се позова на семейно заболяване. От 18 -те пациенти, завършили проучването, 1 е изключен от анализите на CSF (включително първичния анализ) поради замърсяване с червени кръвни клетки с повече от 500 клетки на cm3 в изходната CSF извадка (диаграма на процеса на набиране и задържане на участници на фигура 1 ).
Участниците с GBA1 мутации са имали следните варианти (звездичка показва фенотип, за който е известно, че причинява тежка болест на Гоше): p.E326K див тип (3 пациенти), p.N370S див тип (1 пациент), p.R463C* див тип (2 пациенти), p.T369M/p.W393X* (1 пациент) и RecNcil (p.L444P, p.A456P и p.V460V)* див тип (1 пациент).
Седем участници (3 с GBA1 мутации [ GBA1 + ] и 4 без мутации [ GBA1 - ]) претърпяха трета LP на 279 дни. Тези 7 участници включваха пациента, който беше изключен от анализите поради заразена с кръв изходна проба от CSF. В резултат на това 18 участници (8 GBA1 + и 10 GBA1 - ) бяха включени в кръвни и клинични анализи на 186 и 279 дни. Седемнайсет участници (8 GBA1 + и 9 GBA1 - ) бяха включени в CSF анализите на 186 дни и 6 участници (3 GBA1 + и 3 GBA1 -) бяха включени в анализите на CSF на 279 дни.
Въз основа на броя на събраните празни блистерни опаковки от амброксол, ние изчислихме средно (SD) придържане към лечението от 89% (13%). Изходните нива на амброксол в кръвта и CSF потвърдиха, че никой от участниците не е приемал лекарството преди датата на започване на лечението.
Таблица 2 показва обобщение на резултатите за участниците, завършили проучването. Резултатите от GBA1 + и GBA1 - подгрупи са налични в eTables 3 и 4 в Допълнение 2 .
Първични и вторични резултати
Амброксол не беше откриваем в кръвния серум и CSF в началото. На ден 186 нивото на амброксол в CSF е 156 ng/mL (95% по-ниска граница на доверие, 129 ng/mL; 1-странен сдвоен t тест, P  <.001). На 186 дни средните (SE) нива на амброксол в ликвора са 11% (6%) от средните нива в кръвта. Както се очаква от нашите предварителни проучвания за CSF, които показват инхибиране на GCase в CSF, а не повишаване в тъканите, средната (SE) активност на GCase в CSF намалява с 0.059 (0.026) nmol/mL на час (95% CI, -0.115 до -0.002 ; Двустранен сдвоен t тест, P  = .04; Фигура 2 А), което беше 19% намаление от средната изходна активност на GCase.
Лекарството се понася добре и не се съобщава за сериозни нежелани реакции. Възникнаха общо 176 нежелани реакции, от които 121 се считат за несвързани, 32 е малко вероятно да са свързани, 15 вероятно са свързани, 5 вероятно са свързани и 3 определено са свързани с лечението. Смята се, че нежеланите реакции, свързани с интервенционалния лекарствен продукт, са гадене (1 пациент), повръщане (2 пациенти), усещане за парене след поглъщане на интервенционалния лекарствен продукт (1 пациент) и разхлабено изпражнения (1 пациент). Определено свързани нежелани реакции са киселинен рефлукс (1 пациент), гадене (1 пациент) и преходно състояние на кожата на гърдите, гърба и ръцете (1 пациент). Пълен списък на AE е наличен в eTable 5, а списък на записаните AEs е в eTable 6 в Допълнение 2. Средна загуба на тегло (SD) от 1,3 (2,5) kg се наблюдава между изходното ниво и 186 дни (95% CI, –2,59 до 0,01). Не са възникнали отклонения в протокола.
Между изходното ниво и 186 дни средното (SE) увеличение на 50 (17) pg/mL (13%) в общата концентрация на а-синуклеин в CSF (95% CI, 14-87; P  = .01; Фигура 2 B) и 88 (22 ) се наблюдават pmol/L (35%) в нивата на протеин на CSC GCase (95% CI, 40-137; P  = .002; Фигура 2 C). Размерите на ефектите не показват значителна промяна в тау на CSF (средна промяна [SE], 5 [8] pg/mL; 95% CI, –7 до 17; P  = .36) или нива на глюкозилцерамид (промяна на средната [SE], 14 [9] pmol/L; 95% CI, –6 до 35; P  = .16). Връзката между концентрацията на амброксол и промяната в активността на CSC GCase не е значителна (коефициент на Пирсън, r  = –0,161; P = .52). CSF анализът на 6 -те участници, от които CSF е събран на изходно ниво, 186 дни и 279 дни, е представен в eTable 4 в Допълнение 2 .
Между изходното ниво и 186 дни средната (SE) кръвна левкоцитна активност на GCase се увеличава с 1.0 (1.4) nmol/mg/h (95% CI, –2.0 до 4.0; P  = .48) ( Таблица 2 и Фигура 2 D). Бяха отбелязани големи вариации в регистрираната промяна в серумната концентрация на α-синуклеин (средна промяна [SE], 2602 [3649] pg/mL; 95% CI, –4689 до 9893; P  = .46), въпреки че средната стойност (SE) се наблюдава понижение от 0.20 (0.08) pg/mL в серумните нива на тау (95% CI, –0.37 до -0.05; P  = .01).
Между изходното ниво и 186 дни средният (SD) общ резултат на MDS-UPDRS намалява (т.е. подобрява се) с 8,7 (11,8) точки (95% CI, –15,3 до –2,2; P  = 0,01) със средна стойност (SD) отскок от 7.2 (9.Sunglasses точки между 186 и 279 дни. Тази промяна изглежда е свързана предимно с двигателната оценка на част 3 на MDS-UPDRS (диапазон от 0-56, като 0 показва липса на двигателно увреждане и 56 показва тежко двигателно увреждане), което показва средно (SD) намаление от 6.8 (7.1 ) точки между изходното ниво и 186 дни (95% CI, –10,4 до –3,1; P = .001) и средно (SD) увеличение от 7.6 (7.0) точки между 186 и 279 дни. Седем от 18 пациенти са увеличили допаминергичната си терапия по време на проучването и същото отклонение на промените в MDS-UPDRS се наблюдава при тези на стабилна терапия и при тези, които увеличават медикаментозната си терапия (eфигури 4 и 5 в допълнение 2 ).
Както се очакваше, промяната в оценките на MoCA беше изкривена и обвързана с 0 поради преобладаването на участниците, които поддържаха своите резултати от изходното ниво. Беше отбелязано увеличение (т.е. подобрение) в средните (SD) MoCA резултати от 1.7 (1.3) точки между изходното ниво и 186 дни. В допълнение, средният (SD) NMSS резултат се е увеличил (т.е. влошил) с 11,5 (18,5) точки (95% CI, 2,4-20,8; P  = 0,02), но средната (SD) промяна в NMSQuest резултата е само 0,2 (2,6) точки (95% CI, –1,5 до 1,0; P  = 0,72) между изходното ниво и 186 дни.
Ин витро анализи
Преди клиничното изпитване, ние извършихме in vitro анализи, за да оценим асоциацията на амброксол, инхибиторен шаперон, с промени в активността на GCase в ацелуларен CSF. Ние добавихме 500 nM (189 ng/mL, избрани въз основа на нивата на CSF амброксол, докладвани в предишно клинично изпитване) 17 от амброксол към човешки CSF, взети от здрави участници (чрез диагностични LP за съмнение за идиопатична интракраниална хипертония).
В допълнение, ние извършихме положителна контрола чрез термодинамично денатуриране и химическо инхибиране на GCase с кондуритол В епоксид. 29 Експериментът включва 5 технически повторения за CSF, получени от 5 участници за всяко състояние. В сравнение с контролните проби, средно (SD) намаление от 42% (12%) на активността на CSF GCase (средна [SD] промяна в активността, –0.093 [0.026]; 95% CI, 0.046-0.140 nmol/mL на час ; P  = .01) се наблюдава след добавяне на амброксол. Денатурираните и инхибирани с кондуритол В епоксид проби не регистрират остатъчна активност.
ДИСКУСИЯ
Доколкото ни е известно, това проучване представлява първото клинично изпитване на персонализирана терапия за стратифициран (генетично дефиниран) подтип на PD и първата употреба на терапия с амброксол при пациенти с PD. Проучването постигна своите първични резултати, които трябваше да потвърдят, че амброксолът е в състояние да проникне в CSF и че има модулиращ ефект върху GCase на CSF. Констатацията, че амброксол прониква в ликвора, е в съответствие с скорошно клинично изпитване на амброксол (в еквивалентна доза) при 5 пациенти със средна възраст 18 години, които са имали невронопатична болест на Гоше. 17 Нашето проучване показва, че терапията с амброксол се понася добре при пациенти с PD. Тази констатация е важна, тъй като приложената доза е приблизително 10 пъти по -висока и се прилага за по -дълъг период от посочения в лиценза му.
Амброксол има инхибиращ ефект върху активността на GCase в ацелуларния човешки CSF, което е в съответствие с известната му активност като инхибиторен шаперон с неутрално рН. В рамките на до голяма степен ацелуларен CSF протеинът GCase е свободен, което е в контраст с нормалното му вътреклетъчно лизозомно местоположение. Амброксол е рН-зависим инхибиторен малък молекулен шаперон, който се свързва с активното място на протеина GCase и намалява активността. Свързването позволява транспортиране до лизозомата и елуиране на свободни активни ензими при киселинни условия. Следователно, в ацелуларен CSF, амброксол ще се свърже и инхибира свободната GCase. Въпреки това, в тъканите, включително тези в мозъка, амброксол ще увеличи вътреклетъчната активност на GCase, както се съобщава в проучвания на модели на гризачи и примати 7 , 8
Продължителното повишаване на експресията на нивата на протеин на CSC GCase показва целево ангажиране на амброксол с пътя на GCase. Увеличението на общата концентрация на CSF α-синуклеин предполага, въз основа на предишни ин витро и ин виво данни, 6 - 9 , 11 , 15 , които също амброксол е имал връзка с α-синуклеин метаболизъм. Тези резултати предполагат увеличаване на активността на GCase в самия мозък, въпреки че тази активност, разбира се, не може да бъде измерена in vivo. Няма ясен консенсус относно връзката на PD с промените в общия CSF α-синуклеин, но са описани намалени нива на общия CSF α-синуклеин, докато олигомерният и фосфорилираният α-синуклеин са се увеличили. 30Амброксол регулира експресията на GCase, вероятно чрез пътя на транскрипционния фактор EB, и увеличава везикулярния износ. 9 , 23 Увеличаването на α-синуклеина на CSF може да се интерпретира като увеличаване на извънклетъчния износ на протеина от мозъчния паренхим.
Тълкуването на промените в резултатите от MDS-UPDRS и MoCA е трудно в контекста на неплацебо-контролирано проучване. Промените обаче подкрепят клиничното впечатление, че не е наблюдаван съществен вреден ефект на амброксол сред участниците, приемащи амброксол, включително всеки неблагоприятен ефект върху двигателните характеристики на тяхната PD
.
ОГРАНИЧЕНИЯ
Нашето проучване има няколко ограничения. Пробата беше сравнително малка, въпреки че сложността на изследването и неговият характер като клинично изпитване с доказателство за концепцията бяха фактори в неговия дизайн. Не е използвана плацебо група, така че клиничните резултати трябва да се тълкуват с повишено внимание. Можехме да изберем да имаме по -генетично хомогенна група за изследване на GBA1 , но тази хомогенност може да е ограничила интерпретацията на данните. Средната възраст на нашите участници е 60,2 години, което е относително младо за пациенти с PD. Тази средна възраст обаче е в съответствие с нашите критерии за включване на Hoehn и Yahr етап от 3 или по -малко и е сравнима с много проучвания за лекарствена интервенция при пациенти с PD. Участниците бяха наети от бази данни на пациенти с PD с и без GBA1 мутации, но не вярваме, че този метод на набиране е довел до пристрастие, свързано с биохимичните биомаркери, използвани като крайни точки в това проучване.
ИЗВОДИ
В заключение, ние потвърждаваме, че амброксолът има потенциал като лекарство да се насочи към пътя на глюкоцереброзидазата в PD и да увеличи активността на GCase в мозъка. Тези открития съвпадат с моделирането на клетки и животни, което показва, че амброксолът модулира нивата на α-синуклеин. Ние вярваме, че терапията с амброксол има обещание за по -нататъшно изследване като лекарство за подобряване на резултатите, особено при пациенти, които имат PD с GBA1 мутация и потенциално при тези без GBA1 мутация. Оправдани са по-големи плацебо-контролирани проучвания.

Общи условия

Активация на акаунт