Инсулинова резистентност и отслабване с НВ-ВМХ, кето - Тема 57

Глюкагон-подобен пептид-1 рецептор
От Уикипедия, свободната енциклопедия
Преминете към навигациятаПреминете към търсене
GLP1R
Протеин GLP1R PDB 3C59.png
Налични конструкции
PDB   Ортологично търсене: PDBe RCSB
Списък на PDB идентификационни кодове
Идентификатори
Псевдоними   GLP1R , entrez:2740, рецептор на глюкагоноподобен пептид 1, GLP-1, GLP-1-R, GLP-1R, рецептор на глюкагоноподобен пептид 1
Външни идентификатори   OMIM : 138032 MGI : 99571 HomoloGene : 1558 GeneCards : GLP1R
Местоположение на ген ( Човек )
Местоположение на ген ( мишка )
Модел на експресия на РНК
Генна онтология
Ортолози
видове   Човек   Мишка
Entrez   
2740

14652

Ансамбл   
ENSG00000112164

ENSMUSG00000024027

UniProt   
P43220

O35659

RefSeq (иРНК)   
NM_002062

NM_021332

RefSeq (протеин)   
NP_002053

NP_067307

Местоположение (UCSC)   Chr 6: 39.05 – 39.09 Mb   Chr 17: 31.12 – 31.16 Mb
Търсене в PubMed   [3]   [4]
Уикиданни
Преглед/Редактиране Човек   Преглед/Редактиране на мишката
Глюкагоноподобният пептид-1 рецептор ( GLP1R ) е рецепторен протеин , открит в бета клетките на панкреаса и в невроните на мозъка. Той участва в контрола на нивото на кръвната захар чрез засилване на секрецията на инсулин. При хората се синтезира от гена GLP1R , който присъства на хромозома 6 . [5] [6] Той е член на семейството на глюкагоновите рецептори на G протеин-свързаните рецептори . [7] GLP1R се състои от два домена, един извънклетъчен (ECD), който свързва С-терминалната спирала на GLP-1, [8]и един трансмембранен (TMD) домен [9] , който свързва N-терминалния регион на GLP-1. [10] [11] [12] В домейна на TMD има опорна точка от полярни остатъци, които регулират предубеденото сигнализиране на рецептора [10] , докато трансмембранните спирални граници [13] и извънклетъчната повърхност са тригер за предубеден агонизъм. [11]


Съдържание
1   Лиганди на човешки рецептор
2   Функция и терапевтичен потенциал
2.1   Болест на Хънтингтън
3   Вижте също
4   Препратки
5   Допълнителна информация
6   външни връзки
Човешки рецепторни лиганди
GLP1R свързва глюкагоноподобен пептид-1 (GLP1) и глюкагон като свои естествени ендогенни агонисти. [14]

Рецепторни агонисти :

GLP-1 – ендогенен при хора [14]
глюкагон – ендогенен при хората [14]
Оксинтомодулин
ексендин-4 , [14] [15]
екзенатид
ликсисенатид [14]
албиглутид
бейнаглутид
дулаглутид
ефегленатид
лангленатид
лираглутид [14]
семаглутид
Таспоглутид
Пегапамодутид
Литиев хлорид
Рецепторни антагонисти :

[9-39]-GLP-1
"T-0632" [14]
"GLP1R0017" [16]
Рецепторно положителни алостерични модулатори :

"BETP" [14]
Рецепторни отрицателни алостерични модулатори:

"HTL26119" [17]
Функция и терапевтичен потенциал
Известно е, че GLP1R се експресира в бета клетки на панкреаса . Активираният GLP1R стимулира пътя на аденилил циклазата , което води до повишен инсулинов синтез и освобождаване на инсулин. [18] Следователно GLP1R е бил цел за разработване на лекарства, обикновено наричани GLP1R агонисти за лечение на захарен диабет . [19] Ексендин-4 е един от пептидите, използвани терапевтично за лечение на диабет, и неговият биологичен начин на свързване с GLP-1R е демонстриран с помощта на генетично модифицирани аминокиселини. [15]

GLP1R също се експресира в мозъка [20] , където участва в контрола на апетита . [21] Освен това, мишки, които свръхекспресират GLP1R, показват подобрена памет и учене. [22]

Реагиращите на разтягане вагусни неврони в стомаха и червата също експресират GLP1R. [23] Невроните на GLP1R особено и плътно инервират стомашния мускул и могат да комуникират с допълнителни системи от органи, променяйки дишането и сърдечната честота поради активиране. [23]

Болест на Хънтингтън
Диабетните, панкреасните и невропротективните последици на GLP1R също се смятат за потенциални терапии за лечение на диабет и аномалии на енергийния метаболизъм, свързани с болестта на Хънтингтън, засягащи мозъка и периферията. Exendin-4 , одобрен от FDA антидиабетен глюкагон-подобен пептид 1 (GLP-1) рецепторен агонист, е тестван при мишки с мутирал човешки протеин huntingtin, показващ невродегенеративни промени, двигателна дисфункция, лош енергиен метаболизъм и високи нива на кръвната захар. Третирането с Exendin-4 (Ex-4) намалява натрупването на мутирали човешки протеинови агрегати на Huntingtin, подобрява двигателната функция, удължава времето за оцеляване, подобрява регулирането на глюкозата и намалява патологията на мозъка и панкреаса. [24]

Exendin-4 увеличава масата на бета клетките в островите на панкреаса, за да подобри освобождаването на инсулин, за да увеличи в крайна сметка усвояването на глюкоза. Механизмът по отношение на това повишаване на инсулина включва Ex-4 и GLP-1. Когато островите в панкреаса са изложени на GLP-1, има повишена експресия на антиапоптотичния ген bcl-2 и намалена експресия на проапоптотичните гени bax и caspase-3 , което води до по-голямо оцеляване на клетките. Свързването на GLP-1 към неговия G протеин-свързан рецептор активира различни различни пътища, включително рецептора на растежния фактор и е свързан с пътища, стимулиращи митогенезата . Някои от тези пътища включват Rap , Erk1/2 , MAPK, B-RAF , PI3-K , cAMP , PKA и TORC2 , които се активират, за да инициират екзоцитоза , експресия и транслация на ген на проинсулин, да увеличат биосинтезата на инсулин и генетично да увеличат пролиферацията на бета клетките и неогенезата. GLP-1R е рецептор, свързан с G протеин, който е зависим от глюкозата, а GLP-1 е пептиден хормон, който действа директно върху бета клетката, за да стимулира секрецията на инсулин чрез активиране на сигналната трансдукция, когато глюкозата присъства. Когато няма глюкоза, този рецептор вече не се свързва, за да стимулира секрецията на инсулин, за да предотврати хипогликемия. [25]

Свързването на глюкозния метаболизъм и инсулиновата чувствителност обратно към болестта на Хънтингтън, повишеното освобождаване на инсулин и пролиферацията на бета клетки от агонист на GLP-1, Ex-4, помага в борбата с щетите, нанесени от мутантния httв периферните тъкани. Htt агрегацията намалява масата на бета клетките и по този начин влошава освобождаването на инсулин и повишава нивата на кръвната захар. След това нарушаването на гликемичната хомеостаза засяга наличността на хранителни вещества за невроните и променя функцията на невроните, допринасяйки за невродегенерация и двигателни проблеми, наблюдавани при болестта на Хънтингтън. Здравето на нервната система е свързано с метаболитното здраве, поради което лекарството за диабет като лечение на болестта на Хънтингтън е потенциално лечение. Ex-4 лесно преминава кръвно-мозъчната бариера и е доказано, че GLP-1 и Ex-4 действат върху невроните в мозъка чрез упражняване на неврозащитни действия. [24]

При проучвания с мишки с болестта на Хънтингтън ежедневното третиране на Ex-4 значително намалява нивата на глюкозата в сравнение с тези мишки, третирани с физиологичен разтвор. Той също така повишава инсулиновата чувствителност с около 50%, подобрява стимулираното от инсулин усвояване на глюкозата и защитава функцията на бета клетките на панкреаса. Болестта на Хънтингтън също е свързана с дисбаланси в лептина и грелинанива. Ex-4 възстановява нивата на грелин и също така понижава нивата на лептин, позволявайки на мишките с болестта на Хънтингтън да ядат повече и да противодействат на симптоматичната загуба на тегло. Това лечение възстановява бета-клетъчните клетки и структурата на островчетата, намалява мутиралите човешки агрегати на хънтингтин в мозъка и панкреаса и също така подобрява двигателната функция, наблюдавана от повишеното ниво на активност на мишките. Бяха открити подобрения в областите на тялото, които експресират GLP-1R. В допълнение към другите си ефекти върху модела на мишка с болестта на Хънтингтън, ежедневното третиране с Ex-4, агониста на GLP-1R, значително забавя началото на смъртността и удължава продължителността на живота с приблизително един месец. [24]