COVID-19 (COrona VIrus Disease-2019) Тема - 7

Всяка една репликативна система се характеризира с определена честота на мутациите, която е винаги по-голяма от нула. РНК вирусите по принцип мутират бързо, тъй като техният RdRP ензим няма механизъм за коригиране на грешките при репликацията, но при коронавирусите репликацията е по-точна, тъй като там има допълнителен протеин (nsp14), който осигурява такава функционалност.
Но когато има безконтролно заразяване на десетки и стотици милиони хора, това дава огромно количество възможности на вируса да изследва пространството от възможни мутации за полезни такива (от гледна точка на неговата адаптация).
Особено подходящи условия за това има при хронични инфекции в хора с имунна недостатъчност – в такива ситуации вирусът може да еволюира много по-бързо в борба с имунната система на един човек, натрупвайки цяла серия мутации в рамките на пребиваването си в един индивид, отколкото би го направил при предаване от човек на човек. И знаци за точно такъв произход се виждат във филогенетичния анализ на наличните секвенции.
Затова и вероятно не е случайно, че най-дивергентните вируси идват от Южна Африка и околните държави. Като Южна Африка е единственото място в този район, където се секвенира, така че ако и нещо да излезе примерно от Танзания, то вероятно пак ще бъде хванато първо именно в Южна Африка (което наистина се случи преди няколко дена). Това е регионът в света с най-висока честота на заразяване с HIV вируса и съответно с най-голям брой хора с имунна недостатъчност – в самата Южна Африка са заразени - 17%, в Ботсвана - 22%, в Зимбабве - 13% и т.н. Това се десетки милиони хора.
Но за да се превърне един мутирал вирус във „вариант“, той трябва да бъде селектиран в процеса на еволюционната борба за оцеляване. Тази селекция върви по две линии – по-ефективно предаване и избягване на съществуващия изграден в популацията имунитет.
Така колкото повече заразяване има, толкова повече (и вероятно по-различни) варианти може да се очаква да се появяват.

Неприятните от наша гледна точка параметери са два – по-висока заразност и резистентност към съществуващите антитела и ваксини. Данните към момента не са достатъчни да се каже кой вариант от сегашните е най-заразен, може би това е бразилският P.1, но определено южноафриканският B.1.351 е най-резистентен.
Предстои да се види колко точно е резистентен спрямо всички съществуващи ваксини в реалния живот, но данните от ин витро изследванията и от тестовете на вече няколко ваксини в Южна Африка показват сериозна редукция на ефективността (до такава степен, че една от ваксините /бел. ред.: ваксината на Oxford/AstraZeneca показа ефективност от едва 10.4% спрямо варианта там/ беше изоставена от южноафриканските здравни власти като безполезна в техните условия).
Грешка е обаче да се разсъждава в рамките на сегашните варианти, трябва да се мисли на база предположението, че моментът, в който ще се появи вариант, който е не просто частично, но напълно резистентен, не е далеч. Съвсем възможно е и той вече да се е появил, просто отнема много месеци преди това да се забележи.

Зависи от динамиката на намаляването на антителата, за която все още не е минало достатъчно много време, за да бъде характеризирана напълно. Антителата от естествената инфекция падат близо до или под прага на ефективна неутрализация при повечето хора в рамките на година и вероятно се губят напълно в рамките на две години за всички (което и отговаря на реинфекционния цикъл на обикновените коронавируси). Ваксините индуцират около десет пъти по-високи нива на неутрализиращи антитела, които би трябвало и да се задържат по-дълго, тъй като става дума за ваксина, а не за живия вирус с всичките негови механизми за активно обезвреждане, заглушаване и дългосрочно увреждане на имунната система. Но какви нива ще са неутрализиращи спрямо кои варианти и колко дълго, не се знае в момента.
Отново трябва да подчертаем, че по-важният проблем тук не са просто „новите варианти“ такива, каквито ги виждаме в момента – сред тях B.1.351 се откроява като особено резистентен към ваксините, но все още не напълно. Това обаче е просто една стъпка от еволюцията на вируса –еволюционният натиск, оказан от ваксинационните кампании, ще доведе най-вероятно до селекцията на още по-дивергирали варианти, които да са напълно резистентни.

Към момента изглежда почти сигурно, че ще се налагат повторни ваксинации. Проблемът е, че като се има предвид колко трудно се оказва в момента да се ваксинира цялата популация дори веднъж, не е ясно как точно нуждата от това ще се разбере по друг начин освен чрез още копаене на гробове и складиране на тежко болни пациенти по коридорите на болниците. Някои по-добре организирани държави може и да изпреварят разпространението на резистентните варианти на тяхната територия с бързи превантивни масови ваксинационни кампании, но като се има предвид опита от последните 15 месеца, през които на практика нито един път не се реагира проактивно, преди да се стигне до поредната напълно предвидима (и действително предвидена от мнозина) криза, те едва ли ще са много на брой.
Също така трябва да се отбележи, че няма гаранция, че повторните ваксинации ще са също толкова ефективни колкото първоначалните.

Докато имаше само B.1.1.7, беше възможно да се хване и само чрез PCR – една от двойките праймери в гена за S протеина не дава положителен сигнал при него поради мутация в този район. Но когато има голямо разнообразие от варианти, ще трябва да се прибегне до секвениране за точна диагностика. Което разбира се едва ли ще се прави за повечето пациенти – това изисква материален, и най-вече човешки ресурс, който го има на много малко места.

В общественото пространство се разпространява широко схващането, че вирусите винаги еволюират към по-безобидна форма и че това става с магическа пръчка за кратък срок от само себе си. Но нищо подобно не се диктува от еволюционната логика. Обикновено се обяснява с това как не е в интерес на патогена да убива гостоприемника си, тъй като това вреди на разпространението му. Това може да е така примерно за вируси като ебола, които убиват 70% от заразените в рамките на дни, и вероятно такъв ефект е имало в миналото – вирусът прескача върху хората в някое отдалечено село в джунглата, всички умират и това е краят на епидемията, преди да се е разпространила по-широко. Но дори и в случая с ебола, единствената причина досега да не е имало наистина катастрофална такава епидемия е, че живеем в свят, в който сме в състояние да я контролираме – през 2014 нещата вървяха на много лошо, когато вирусът беше изпуснат в гъстонаселените столици на Гвинея, Либерия и Сиера Леоне, и умряха над 10 000 души.
Освен това хората са асоциирани с дълъг списък с вируси и други потенциални патогени, които не ни вредят особено. Това обаче въобще не са закономерности, записани в някакъв природен закон – има също така дълъг списък с патогени, при които никога не е имало никаква атенюация (бел. ред.: отслабване), и които са убивали десетки и стотици милиони преди появата на модерната медицина (и даже продължават да го правят и сега в Третия свят).
Свойствата на SARS-CoV-2 са такива, че много ясно се вижда как дори и този хипотетичен селективен натиск към атенюация не съществува – вирусът се предава, преди заразените да развият симптоми, и те умират седмици след пика на заразността си.
Възможно е да се появят мутации, които да обезвредят някои от аксесорните протеини на вируса, които той използва за борба с имунната система (и които са основна причина SARS коронавирусите да са много по-опасни от обикновените коронaвируси OC43, NL63, 229E и HKU1), и това да доведе до по-малко вирулентни щамове.
Но дали един такъв вирус ще е по-успешен еволюционно от сегашните версии или от евентуални по-вирулентни варианти?
Такъв вариант впрочем се появи миналата година в Сингапур - ∆382, при който ORF8 протеинът (който заглушава една част от имунния отговор) беше инактивиран – и може би затова смъртнтостта там беше толкова аномално ниска (само 30 от 60 000 случая). Но този вариант не стана доминантен, а изчезна; вариантите, които стават доминантни в момента са с повишена вирулентност, не понижена.
Адаптацията към по-ниска вирулентност често пъти се случва на нивото на гостоприемника, не на това на вируса – индивидите с генетични мутации, обуславящи по-ниска смъртност при заразяване, оставят повече поколение от тези без тях, и в продължение на един дълъг период от време може да се стигне до адаптация. Да не забравяме, че прилепите, които са неизчерпаем извор на неприятни вируси, не изглежда да страдат особено от това, но те са живели съвместно с тях в продължение на милиони години. Това обаче не е никакво успокоение за нас по очевидни причини.

Еволюцията никога не спира и продължава до изчезването на дадено разклонение на еволюционното дърво.
Другите четири коронавируса – 229E, OC43, HKU1, NL63, не са спрели да еволюират, откакто са направили скока от прилепи и гризачи към хора преди вече стотици години.
Ако въпросът е докога вирусът ще продължи да еволюира, така че да е проблем за хората, има три варианта:
- единственият вариант еволюцията да спре, е вирусът да изчезне. Което няма да стане от само себе си, ние трябва да положим нужните усилия, за да постигнем това, така както беше направено през 2003 с първия SARS щам. За съжаление, в момента политическият консенсус е, че смъртта на десетки милиони и осакатяването на много пъти по толкова е приемлива цена за това да не се накърняват определени икономически интереси, така че не се вижда как точно това ще стане.
- вирусът еволюира в сравнително безобидна форма. Селективен натиск в тази посока обаче няма, така че това не бива да се очаква.
- вирусът да продължи да се бори и адаптира към имунната ни система и да продължи да намира начини да я надхитри. Това изглежда най-вероятният сценарий, тъй като селективният натиск е именно в тази насока.

Редукцията на неутрализационната активност спрямо B.1.1.7 е малка – около 2 пъти. Ваксините са ефективни към него. Но това само по себе си не означава кой знае какво, тъй като е много малко вероятно този вариант да е доминиращ след примерно една година.

Зависи какви точно варианти ще се появят в бъдеще. В момента изглежда, че британският B.1.1.7 е по-заразен от южнафриканския B.1.351, но B.1.351 е най-резистентният към съществуващите антитела вариант. Бразилският P.1 е някъде между тях откъм резистентност, индикациите от Бразилия са, че може и да е по-заразен и от B.1.1.7, но това ще стане ясно, когато са в директна конкуренция.
На доста места могат да се видят успокоения от рода на това, че понеже резистентният към антителата вариант е по-малко заразен от B.1.1.7, то проблем няма. Реално е точно обратното – това означава, че по-заразният вариант ще мине през популацията първи, след което резистентният към антителата вариант ще мине втори път.
Понеже режимът на селекция се е променил – от селекция за по-ефективно предаване към селекция към избягване на съществуващия имунитет. Кои варианти ще са доминиращи и къде ще се определя от баланса на селективния натиск в тези различни посоки.

Част от систематичното неказване на истината от страна на отговорни лица през последната една година е постоянното повтаряне за това как стадният имунитет щял да се постигне при ваксинация на 65-70% от популацията. Но това не е така – т.нар HIT (Herd Immunity Threshold) при най-простия модел се дава от формулата 1 - 1/R0, където R0 е базовото репродуктивно число. До стойности от 65-70% се стига при R0 = ~3. Само че ако се върнем към февруари и март 2020, разпространението на вируса на много места беше много бързо и горните оценки за R0 от онзи период стигат и почти до R0 = 6. Проблемът е, че този период беше много кратък и не позволи да се изведат точни оценки на това число. Освен това R0 при COVID дори не е най-важната мярка за развитието на епидемията, тъй като се оказва, че заразяването е свръхдисперсирано, т.е. малък брой заразни лица заразяват много голям брой околни, докато повечето заразени заразяват малко хора. Това има като следствие, че масовите събирания са от изключително значение за лавинообразното разпространение на вируса. Тъй като вече една година има ограничения под една или друга форма, носят се маски и поне една част от хората се пазят, на това как точно ще изглежда „завръщането към нормалното“ в условия на безконтролно разпространение на вируса, дори и със сравнително високи нива на ваксинация, не се гледа реалистично в общественото пространство. „Завръщане към нормалното“ означава никакви маски, децата на училище, пълни стадиони, театри, концертни зали, нощни клубове и пр. ситуации, които ще създават възможност за наистина масово заразяване. В такива условия репродуктивното число скача много. Отделно сега имаме по-заразни варианти (т.е. с повишено репродуктивно число спрямо първоначалната версия на вируса).
Да припомним и че серопозитивността към обикновените коронавируси е на практика 100% още в ранна детска възраст, и че без ограничения същото ще бъде и със SARS-CoV-2 – всички ще бъдат изложени на вируса много бързо.
Така че е доста вероятно HIT да се достига при 85-90%, може би и повече, ваксинация, а не 65-70%. Трудно е обаче да се види как ще се ваксинират 90% от населението, като се има предвид колко широко се ширеха антиваксинационните настроения, преди да дойде COVID и колко много дезинформация се разпространява много успешно относно самия COVID. В момента няма достатъчно ваксини за желаещите, което създава впечатление, че всички искат да се ваксинират, но това далеч не е непременно така.
Ако не се ваксинира над HIT-а, пак ще има епидемии. Дали те ще са сериозен проблем? Нека си припомним и как болничната система миналата година беше срината на много места след заразяване само на няколко процента от населението. Серопозитивността беше под 10% в повечето тежко засегнати райони в Европа, с изключение на Ломбардия след първата вълна. И в момента е над 25% само в някои региони, а това е след неколкократно сриване на болничната система. Т.е. заразяването дори на не чак толкова голям като пропорция брой хора е достатъчно да създаде кризисна ситуация.
И тук дори не говорим за поява на резистентни към ваксините щамове. Какво точно ще стане на практика, е много трудно да се предвиди, тъй като това зависи от успеха и скоростта на ваксинационните кампании, отслабването на имунитетa (което ще е вероятно по-бързо при по-възрастните), еволюцията на вируса, обществените настроения и още много фактори.
Но за пореден път нямаше никаква нужда да се забъркваме в тази каша, и все още няма нужда да затъваме в нея все по-дълбоко. Проблемът може да се реши изначално веднъж завинаги, ако достатъчно много от правителствата, извършващи геноцид над собственото си население в момента, прекратят тази престъпна политика и направят нужното за тази цел.