БАЗЕДОВА БОЛЕСТ - ТЕМА 11

Пациенти с тиреотоксикоза много често имат
нарушен глюкозен толеранс в резултат на заси-
лена глюкозна абсорбция от гастроинтестинал-
ния тракт и постабсорбционна хипергликемия,
повишена ендогенна хепатална глюкозна про-
дукция в базални условия и намалена хепатал-
на инсулинова чувствителност. Тези феномени
се обясняват с различни механизми – основ-
но с повишена глюконеогенеза и гликогеноли-
за; тиреоид-рецептор медиирани ефекти върху
генната транскрипция и повишена симпатику-
сова активност на ниво черен дроб, медиирана
от хипоталамични центрове; повишена концен-
трация на глюкозни транспортери (GLUT) вър-
ху чернодробната плазмена мембрана. Глюкоз-
ният транспортер тип 2 (GLUT-2) е отговорен за
преминаването на глюкозата през мембраната на
хепатоцита в циркулацията. Мембранната кон-
центрация на GLUT-2 е повишена при опитни
животни и хипертиреоидизъм и намалена при
експериментален модел на хипотиреоидизъм.
13
Високите нива на GLUT-2 водят до засилен глю-
козен „ефлукс“, който, паралелно с повишена-
та концентрация на НЕМК, директно допринася
за увеличаване на чернодробната глюкозна про-
дукция, особено при тиреотоксична криза.
При излишък на тиреоидни хормони инсули-
новите нива се детерминират от 2 основни фак-
тора: повишено освобождаване на биологично
неактивни инсулинови прекурсори и повишено
разграждане на инсулина. Бета-клетъчният от-
говор към хранене при пациенти с Базедова бо-
лест се характеризира с висок проинсулин при
хипергликемия.
13 При хипертиреоидни състоя-
ния съотношението C-пептид: проинсулин на-
малява, което предполага дефект в процеса на
разцепване на проинсулиновата молекула. Хи-
перметаболитното състояние на освобождаване
на инсулиновите гранули не позволява нормал-
но образуване на инсулин от проинсулина, в ре-
зултат на което панкреасът отговаря с по-ниска
секреция на инсулин при хипергликемия.
14 Ти-
реоидните хормони в повишени концентрации
корелират негативно със скоростта на инсули-
ново освобождаване, което предполага „лине-
арна“ асоциация между нарушената инсулино-
ва секреция и тежестта на хипертиреоидизма.
15
В сравнение с еутиреоидни пациенти, паценти-
те с Базедова болест имат 90% увеличение на ба-
залната глюкозна продукция (на гладно) и 50%
редукция на супресията на чернодробната глю-
козна продукция в отговор на инсулин.
16
Освен това проинсулинът, С-пептидът и инсу-
линът се разграждат в бъбрека с по-висока скорост
при хипертиреоидизъм, паралелно на тежестта на
състоянието. Повишеният клирънс на тези моле-
кули създава допълнително затруднение при оцен-
ка на панкреасната функция. Повишеният ударен
обем на сърцето води до повишаване на скоростта
на гломерулна филтрация и засилва инсулиновия
клирънс. Комбинацията от повишена секреция на
проинсулин и повишен инсулинов клирънс води
до намаление на циркулиращия инсулин, което се
отразява на въглехидратния метаболизъм.
В допълнение към нарушенията в инсулинова-
та секреция и клирънс е намерено, че при обезни
жени с хипертиреоидизъм липсва първата фаза на
инсулиновия отговор към хипергликемия – нали-
це са ниски инсулинови пикове при i.v. натоварва-
не с глюкоза, сходни на тези при ранна фаза на за-
харен диабет тип 2.17 Тези пациентки са показали
по-силна степен на инсулинова резистентност при
хипертиреоидното си състояние в сравнение с не-
обезните им контроли. Резултатите оформят пред-
положението, че въглехидратните нарушения при
лица с предиабет или диабет при наличие на изли-
шък от тиреоидни хормони се засилват.
Свръзването на инсулина с рецептора му в чер-
ния дроб не е нарушено при хипертиреоидизъм,
което подсказва пост-рецепторни дефекти.
18 Т3
директно стимулира хепаталната липогенеза и ли-
пидното окисление, което от своя страна стиму-
лира образуването на кетотела. Тиреотоксични
пациенти с диабет са с повишена склонност към
кетоацидоза.
19 За разлика от този директен ефект,
модели на чернодробни култури показват, че в
присъствие на излишък от T3 са намалени инсу-
лин-стимулираната синтеза на гликоген, инсулин-
супресираната глюконеогенеза и инсулин-индуци-
раната липогенеза (независима от ефекта на Т3
),
което говори за инсулин-резистентно състояние.
20
Същевременно инсулин-индуцираното поемане
на аминокиселини (повишен субстрат за несупре-
сираната глюконеогенеза) и инсулин-индуцирана-
та глюкозна оксидация не са повлияни от високите
нива на Т3
.
21 Тези наблюдения подкрепят хипоте-
зата, че инсулиновата резистентност на ниво че-
рен дроб, развиваща се при тиреотоксикоза, се дължи на пост-рецепторни дефекти, тоест увре-
дени са само някои от инсулин-зависимите ме-
таболитни пътища. Като сумарен ефект излишъ-
кът на T3 има за резултат повишена липогенеза и
липидна оксидация, както и повишена глюконео-
генеза и глюкозна оксидация.
При хипертиреоидизъм е намерена повише-
на експресия на GLUT-3 и GLUT-4 в периферни-
те тъкани, което води до повишен „инфлукс“ на
глюкоза.
8 Повишената вътреклетъчна глюко-
за превишава капацитета на цикъла на Кребс,
в резултат на което се повишава неокислител-
ният глюкозен метаболизъм, водещ до повише-
но образуване на пируват и постъпване на лак-
тат в циркулацията.
22 Като участник в цикъла на
Кори, лактатът се образува в скелетната мускула-
тура от пируват, преминава в кръвообръщение-
то и достига до черния дроб, където се превръща
отново в пируват и след това в глюкоза. В цикъ-
ла на Кори се губи енергия – 4 молекули АТФ на
1 молекула глюкоза.
1 Този кръговрат при хипер-
тиреоидните състояния спомага за поддържане-
то на високостепенна продукция на глюкоза, но
за сметка на висок енергиен разход.
23
Главният механизъм, водещ до намалена пери-
ферна чувствителност към инсулина при хипер-
тиреоидизъм, изглежда е свързан с глюкозните
транспортни протеини. Намерено е, че GLUT-4,
основният комплекс, позволяващ навлизане на
глюкозата в клетките на скелетната мускулатура,
е в близки до максималните концентрации вър-
ху клетъчната повърхност при хипертиреоиди-
зъм, независимо от нива-
та на инсулина – счита се,
че това е директен ефект
на T3
.
22 Въпреки че инсули-
нът води до леко покачване
на експресията на GLUT-4
при хипертиреоидизъм,
8
вътреклетъчният „пул“
на GLUT-4 е почти изчер-
пан.
24 Инсулинът не може
да възстанови натрупване-
то на достатъчно глюкоз-
ни транспортери върху кле-
тъчната повърхност, за да
усили вътреклетъчното
преминаване на глюкозата,
което допринася за явната
инсулинова резистентост.
25
При хипертиреоиди-
зъм инсулин-независимият глюкозен транспорт
има много важна роля при запазване на енергий-
ния баланс в скелетната мускулатура. Един такъв
метаболитен път включва инсулиноподобния ра-
стежен фактор 1 (IGF-1). В моноцити, изолирани
от хипертиреоидни пациенти, излагането на въз-
действие на IGF-1 директно повишава GLUT-3 и
GLUT-4 върху клетъчната повърхност, докато ин-
сулинът не води до повишаване на концентрацията
на GLUT-4.26 IGF-1-свързващият протеин 1 е сил-
но повишен при хипертиреоидизъм, което осигу-
рява повишена концентрация на IGF-1.27 Високите
циркулаторни нива на последния позволяват пови-
шен инфлукс на глюкоза в скелетната мускулату-
ра, може би посредством нарушение в други глю-
козни транспортери, различни от GLUT-4, напр.
GLUT-11, въпреки че подобни разсъждения са все
още спекулативни.
Shen и сътр.
28 описват намалена периферна
инсулинова чувствителност при хипертиреои-
дизъм и, като алтернативно обяснение на тази
инсулинова резистентност, те и други автори29
обсъждат повишена секреция на биоактивни ме-
диатори – IL6, TNFα от адипоцитите. Тези ади-
поцитокини имат и проинфламаторни, и инду-
циращи инсулинова резистентност ефекти.
Интерпретирайки въглехидратните наруше-
ния и инсулиновото действие при отклонения във
функцията на щитовидната жлеза, се оформя хи-
потезата, че съществува определен обхват в нивата
на тиреоидните хормони, при който инсулиновата
чувствителност е оптимална и извън който могат да възникнат метаболитни нарушения. Отговор-
ните механизми за тези нарушения при клиничен
хипертиреодизъм са инсулинова резистентност в
черния дроб (повишена глюконеогенеза) и в пери-
ферните тъкани, главно скелетната мускулатура.
Данните от скорошни проучвания доказват
недвусмислено, че субклиничният хиперти-
реоидизъм е инсулино-резистентно състояние с
намалено глюкозно усвояване.
30 Така, Rezzonico
и сътр. изследват 125 пременопаузални жени с
нормално тегло, разделени в 4 групи: екзогенен
субклиничен хипертиреоидизъм (СХ) поради
лечение с L-T4 за бенигнена струма (СХ струма)
(n=53), ендогенен СХ (СХ ендо) (n=12), екзоге-
нен СХ поради лечение с L-T4 за диференциран
тиреоиден карцином (СХ ДТК) (n=20); контрол-
на група еутиреоидни жени (Eу) (n=40). Всич-
ки групи със СХ имат сигнификантно по-висо-
ки нива на инсулин (базален и постпрандиален),
HOMA-IR и по-ниски нива на QUICKI и Aloulou
в сравнение с еутиреоидните. FT4 е сигнифи-
кантно по-висок при трите патологични групи.
СХ ендо е със сигнификантно най-високи ба-
зални нива на инсулин и HOMA IR и най-нисък
QUICKI index в сравнение с останалите СХ гру-
пи. Авторите стигат до извода, че субклинични-
ят хипертиреоидизъм (ендо- и екзогенен) се асо-
циира с инсулинова резистентост. Ендогенните
форми оказват по-голямо въздействие за разви-
тие на метаболитни нарушения.
31
В заключение, ефектите от излишъка на ти-
реоидни хормони върху въглехидратния метабо-
лизъм и инсулиновото действие са комплексни.
За хипергликемията и инсулиновата резистент-
ност, наблюдавани при тиреотоксикоза, допри-
насят нарушенията в инсулиновата секреция и
клирънс, глюконеогенезата, гликогеновата син-
теза, глюкозната оксидация, неоксидативни-
ят глюкозен метаболизъм, действието на адипо-
кините и липидната оксидация. При пациенти с
диабет метаболитният контрол сигнификантно се
влошава, паралелно на тежестта на хипертирео-
идизма, и това може да доведе до диабетна кето-
ацидоза. Физиологичният стрес от една кетоаци-
доза екзацербира хемодинамична нестабилост и
може да провокира тиреотоксична криза (фиг. 1).
Съществува синергизъм между тиреоидната дис-
функция и глюкозо-инсулиновите метаболитни
пътища. Счита се, че продължителна и тежка ти-
реотоксикоза може да доведе до необратимо пан-
креасно увреждане. Секрецията и метаболитният
клирънс на глюкагон обикновено се намират уве-
личени, което може да обясни резултатната нор-
мална плазмена гликемия на гладно при състоя-
ния на хипертиреоидизъм.
32
За практиката трябва да се знае, че не само диа-
бетиците трябва да бъдат скринирани за тиреоидна
дисфункция, но и много внимателно да се прецизи-
ра диагнозата при диабетна кетоацидоза при паци-
енти, които имат анамнеза за тиреоидно заболяване.